睡眠障碍三失眠的药物治疗大象科普

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医学之光

第99期

睡眠障碍（三）

失眠的药物治疗

失眠治疗的选择主要依据不同的失眠症状、严重程度、预期睡眠时间、共病情况、患者对治疗的意愿倾向和患者对药物治疗不良反应的耐受程度而决定的。

短期内急性起病的一般有明确的诱因，如果去除诱因后，可以使用推荐的药物进行短期治疗，如果是继发于精神疾病或躯体疾病而导致的慢性失眠，对于原发疾病的治疗是改善睡眠的关键。

目前临床用于治疗失眠的药物有五类，分别是苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类药物（“Z药”）、抗抑郁药、褪黑素类药物以及食欲素受体拮抗剂（后两周国内暂时还没有）

01

苯二氮卓类药物（安定、BZDs）

20世纪60年代，BZDs进入临床逐渐取代苯巴比妥类药物成为治疗失眠应用最广泛的药物时至今日，此类药物仍然是我国用于失眠问题处方量最大的药物，尽管越来越多的药物问世，安定类药物仍然是临床上难以忽视的一类药物。

苯二氮卓类药物的药理作用及机制大致相同，药物与相应位点结合后引起构象改变，使氯离子内神经细胞超极化改变。因其半衰期不同所致应用范围有差别。

BZDs通过作用于γ—氨基丁酸（GABA)、苯二氮卓受体、氯离子通道复合物起效，是临床上最常用的镇静催眠药及抗焦虑药。

其药物作用如下：

1.抗焦虑：地西泮抗焦虑作用选择性高，小于镇静剂量（5-15mg/d）即可明显改善恐惧、紧张、忧虑、激动。

2.镇静催眠：先镇静，后催眠，其效应呈剂量依赖性主要延长NREM第2期睡眠，明显缩短慢波睡眠，可减少发生于此期的夜惊、夜游症。

3.抗惊厥以及癫痫：静脉注射地西泮是癫痫持续状态的首选药物。

4.中枢性肌松作用：地西泮对大脑损伤所致的肌肉强直有缓解作用。

目前FDA批准的BZDs有：

艾司唑仑，三唑仑，夸西泮，替马西泮，氟西泮。

在我国安眠药处方有时不规范，氯硝西泮是我国处方量最大的BZDs，其他常用的有阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮。

尽管BZDs的适应症均为神经症、失眠、各种躯体疾病伴随出现的焦虑、紧张、失眠以及自主功能紊乱。因其药物结构不同，应用时有细微差别。如：

对于持续性的焦虑以及躯体症状，宜选用长半衰期药物（如地西泮）；

对于波动式的焦虑，宜选用短半衰期药物（劳拉西泮、奥沙西泮）；

伴有抑郁障碍的推荐使用阿普唑仑；

对于单纯的睡眠障碍，可选用艾司唑仑、咪达唑仑；

地西泮则是酒精替代治疗的首选药物。

PSG（多导睡眠图）显示，BZDs可以缩短入睡潜伏期并提高失眠患者的睡眠效率，但会改变睡眠结构，睡眠比例下降。表现为慢波睡眠和REM（快速眼动睡眠）期。

需要注意的是此类药物在治疗量连续使用可出现头昏、乏力、嗜睡，大剂量可致共济失调，过量可导致昏迷、呼吸抑制，安定类药物属于管制药物，医院购得。

不推荐连续使用超过1个月，长期使用可能会出现耐药性和依赖性，如需长期使用，可选择不同的BZDs交替使用；停药后可能出现反跳，戒断症状，需要缓慢减药，不能突然停药。

此外禁止与其他中枢抑制剂（如苯巴比妥，两种及以上的BZDs）、吗啡、乙醇同时使用，这会增强药物毒性。

孕妇和哺乳期妇女、严重的心血管疾病、肾病、药物过敏以及青光眼患者也禁止使用BZDs。

02

非苯二氮卓类药物（Z药）

唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、扎莱普隆，此类药物名称均以“z”开头得名，主要通过选择性地与GABA—苯二氮卓ω1受体复合体特异性结合起效（BZDs是非选择性的）。与BZDs不同，对睡眠结构影响较小，几乎不出现反跳现象，同时其不良反应小，因此在临床使用越来越多。常用的是唑吡坦、右旋佐匹克隆、扎莱普隆。1.唑吡坦（思诺思）：咪唑吡啶类药物，镇静作用强，但抗焦虑、惊厥以及肌作用弱，对入睡困难效果显著，其缓释剂还可以延长睡眠时间。应在睡前使用，需保证接下来7~8小时可供卧床休息，如半夜醒来难以入睡且距计划起床时间不足4小时，则不宜使用。FDA(美国食品和药物管理局)推荐剂量为每次10mg（成人男性），女性推荐剂量为5mg。最高使用剂量20mg/天，一般并不推荐使用剂量大于10mg。对应的缓释剂型推荐剂量为12.5mg以及6.25mg。推荐治疗时间为7~10天，如果失眠无法改善，需要注意是否存在原发精神障碍或躯体疾病；可换药；适当加量，不可超过上限。2.右佐匹克隆（艾司佐匹克隆，文飞）：环吡咯酮类药物，首个可长期用于改善睡眠起始困难与睡眠维持困难的药物，对于老年人疗效尤佳。FDA将推荐剂量从2mg改为1mg，其副作用有头晕、口干、头痛、镇静、味觉异常。3.扎莱普隆：吡唑并嘧啶类化合物，具有入睡快的特点。扎莱普隆是超短半衰期的助眠药,其消除半衰期仅1小时，因此其“日间宿醉”作用也较轻，相应地，它可以在夜间觉醒时使用而不影响次日晨间的认知功能。扎莱普隆的推荐起始剂量为10mg，可加至20mg，国内指南的推荐使用剂量为5~10mg，在就寝前半小时或者夜间觉醒时使用。其常见副作用包括轻度头痛、虚弱、疼痛、疲劳、镇静等。

03

抗抑郁药

部分抗抑郁药具有镇静作用，可以用来治疗失眠，一般仅存在失眠问题时并不优先考虑此类药物。1.三环类抗抑郁药（TCAs）是第一代抗抑郁药，小剂量的多塞平是最早被FDA批准用于治疗失眠的处方药。推荐剂量3~6mg。2.曲唑酮（美时玉）在其小剂量（25~50mg），尽管无抗抑郁作用但其镇静效果显著。不过研究发现对于曲唑酮，日间过度镇静发生率近50%（同米氮平）。3.米氮平米氮平与曲唑酮有相似的作用，其推荐剂量为7.5~15mg。它的问题也与曲唑酮类似，日间过度镇静。（研究发现使用此类药物导致日间过度镇静可致驾驶技能下降，从而产生安全隐患）。除此之外，米氮平的增重效应也比较明显。

04

褪黑素类药物

褪黑素是松果体分泌的一种神经内分泌激素，在睡眠生理部分作过介绍。雷美尔通（雷美替胺，Ramelton）可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REM)，从而延长睡眠总时间，且对正常睡眠结构没有明显影响。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。年《中国失眠障碍诊断和治疗指南》也将其作为第一顺位推荐。但是目前国内尚未上市。

05

食欲素受体拮抗剂

食欲素为脑内一种神经递质，可促进觉醒。而Suvorexant（苏沃雷生）即通过阻断食欲素来促进睡眠，在PSG(多导睡眠图)和患者的主观描述中起疗效都可以获得证实。在英、美。加国的指南中均将其推荐为治疗睡眠维持失眠的药物。但是国内仍未上市。END注：根据大象药物学校讲座整理：走进大象责编

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