新冠肺炎诊疗我之见系列45

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一、09年新型冠状病毒简述

中国武汉市(09-nCoV)感染病例的最早临床和总结报告最近于[]公布，显示绝大多数病例是直接暴露于中国华南地区的海产品市场，而华南地区的海鲜市场也有野生动物，这表明中国市场存在人畜共患病传播的可能性。

病毒在低温刺激下传播到呼吸道并感染宿主细胞的可能性更大，因为在鼻粘膜毛细血管收缩期间，当血液供应减少时，免疫细胞的数量就会减少。[]

许多研究表明，温度和绝对湿度与病毒感染的风险相关[3，4]。在寒冷的冬天，风干的病毒颗粒不仅是最危险的病毒形式，而且存活时间更长，更有可能随着气流或灰尘漂浮[5]。低湿度会降低纤毛细胞清除病毒颗粒和分泌粘液的能力以及气道细胞的修复能力。此外，人类细胞感染病毒后会释放信号蛋白，提醒邻近细胞考虑病毒入侵的危险。然而，在低湿度环境中，这种先天免疫防御系统消失了[6]。更严重的是，低湿度会导致鼻道粘液变干，鼻腔衬里变得脆弱，甚至破裂，整个上呼吸道更容易受到病毒入侵。由于上述原因，病毒入侵人体呼吸道的成功率在低湿度条件下有明显提高。

中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队的研究证实，SARS-CoV病毒起源于云南省一个洞穴中的马蹄蝠[7]。该团队还证实，09-nCoV与蝙蝠冠状病毒有96%的同源性[8]。同时，09-nCoV的基因组与浙江舟山蝙蝠体内发现的BAT-SL-CoVZC45病毒的核苷酸同源性约为89%[9]。通过系统进化树分析发现，09-nCoV病毒与BAT-SLCoVZC45病毒具有共同的祖先。为什么浙江的蝙蝠会感染千里之外的武汉的动物和人类？蝙蝠有能力迁徙多公里，通常迁徙到昆虫繁多的地区[0]。一项对香港和广东马蹄蝠的研究表明，两地马蹄蝠携带的病毒是不同的。研究人员还报告说，迁徙的马蹄蝠与当地马蹄蝠的交配和觅食活动似乎促进了病毒的传播，并随后发现一些蝙蝠同时携带这两种病毒。为什么迁徙蝙蝠聚集在武汉华南海鲜市场附近，又是什么吸引了它们？我们认为至少有两个因素可以吸引蝙蝠聚集在这个地方。蝙蝠会被人造绿灯吸引，在迁徙过程中会迷失方向，因此它们聚集在绿灯区域周围。长江大桥距离华南海鲜市场只有0分钟车程，每晚都有两排无尽的绿灯吸引蝙蝠的目光，让它们在迁徙时迷失方向，聚集在这里。此外，蝙蝠在迁徙或活动期间会被吸引到昆虫繁多的地区。由于长期销售各种动物和动物身体，在华南海鲜市场发现了大量的昆虫，使这里成为这些蝙蝠的合适栖息地[0]。

09-nCoV疫情也是对我们面对随着时间推移将重复出现的威胁的能力的考验。每一次，我们都要从错误中吸取教训，做好比以前更充分的准备。[,]

正如比尔·盖茨所说，“我们需要像军队准备战争那样为流行病做好准备。如何更好地了解疾病将如何传播，如何在恐慌中做出反应，以及如何处理超载的高速公路和通信系统等问题。我们还需要训练有素的医务人员做好迅速控制疫情的准备”。任何一种新发的疾病，我们的认识总是有一个过程，先前对待激素使用的问题上，有人担心炎症风暴、疾病快速变化演变成重型、危重型，激素运用的有些混乱，究竟激素能使患者多少获益，我们期待循证医学的证据。

在肺部讨伐新冠病毒的免疫细胞军团里，大量释放细胞因子的是单核细胞/巨噬细胞和嗜中性性细胞。甲强龙的最主要的问题就是冰封一切免疫军团，不管是不是会自爆，全部冰封。这就是为什么甲强龙的使用极为难以操控的原因，如果有非常强效的抗病毒药物，冰封一切免疫军团没有问题。但是如果没有超强的抗病毒药物，使用甲强龙更多的时候弊大于利，这就是为什么世界卫生组织和《柳叶刀》需要发文反对在给新冠病毒患者治疗的时候使用甲强龙的原因。

重症新型冠状病毒肺炎（CoronaVirusDisease09，COVID-9）不仅仅是肺炎，也是一种病毒性脓毒症，并发ARDS。建议激素使用适应证[3]：（以下4个条件需同时具备）：（）成人（年龄≥8岁）；（）经过PCR或血清抗体确诊COVID-9患者；（3）症状（包括发热、咳嗽或其他相关感染症状）发生0d以内，影像学证实为肺炎且快速进展；（4）静息未吸氧状态下，患者血饱和度（SpO）≤93%或呼吸急促（呼吸频率≥30次/分）或氧合指数≤mmHg。

以下情况慎用：（）糖尿病患者，正在接受口服药物或胰岛素治疗；（）已知的甲泼尼龙、氢化可的松地塞米或其他赋形剂过敏；（3）难治性高血压；（4）癫痫或谵妄状态；（5）青光眼；（6）已知的近3个月内活动性消化道出血；（7）已知的难以纠正的低钾血症；（8）已知继发细菌或真感染；（9）已知的免疫抑制状态（如化疗、放疗或术后个月内，HIV感染）（0）严重淋巴细胞减低（外周血淋巴细胞绝对值/μl）。

二、传染病模型（InfectiousDiseaseModelling）[4]

7年前，当世界在完全没有准备的情况下面对SARS大流行时，虽然取得了相当大的进展，但仍有几个问题需要应对。为了迅速和适当地应对疫情，公共卫生决策者和政策制定者需要及时和准确的流行病学信息，例如，从接触病毒到出现疾病/症状可能需要多长时间，或者哪些具有特定特征或合并疾病的个人预后不良的风险较高。然而，许多数据仍然缺乏，现有的数据可能不准确或可靠，并且可能包含很大的不确定性，例如关于病例的精确时间和自然历史。用不断发展的知识和逐渐提高的数据质量来模拟不同的场景给建模人员带来了巨大的挑战。另一方面，情景分析可以帮助排除一些(不现实或过于乐观的)假设，从而能够测试不同的假设。正如世界卫生组织(WHO)所承认的那样，数学模型，特别是那些及时设计的数学模型，在为卫生决策者和政策制定者提供循证信息方面可以发挥关键作用。建模确实可以更好地帮助理解：i)疾病的传播性有多强，ii)在感染过程中传染性最高的时间，iii)感染有多严重，iv)干预措施已经和应该有多有效。国际模型界已经接受了设计冠状病毒动力学和传播的数学模型的挑战，并对当前的冠状病毒暴发做出了迅速反应。

应使用更新的数据来参数化所提出的模型估计09-NCoV的传播风险。准确预测疫情趋势和预测高峰时间需要实时的数据信息，以及关于主要公共卫生干预措施的执行情况和可用资源的知识，而不仅仅是政策和决定。

三、治疗的相关问题

.洛匹那韦利托那韦（克力芝）临床实验阴性结果背后的若干科学解释克力芝的成分是两个蛋白酶抑制剂洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)，抑制了新型冠状病毒RNA翻译形成的多体蛋白切割这个步骤，因为无法产生病毒组装和生物学功能需要的所有功能蛋白，冠状病毒在人体细胞的复制被抑制了，这就是为什么克力芝这个蛋白酶抑制剂可以治疗MERS冠状病毒和新型冠状病毒的原因。

Nature发表的9例非重症新冠病毒患者病毒学调查解析之一--克力芝临床实验阴性结果背后的科学解释。

曹彬[5]一项关于洛匹那韦-利托那韦治疗Covid-9患者的疗效进行了一项紧急的随机临床试验。结论：在重症COVID-9成人住院患者中，与常规治疗相比，未观察到洛匹那韦利托那韦治疗有益。未来对重症患者开展的试验可能有助于确认或排除该方案产生益处的可能性。研究发现接受洛匹那韦-利托那韦治疗的那组患者的死亡人数略低。然而，很能说明问题的是，这对病毒的脱落没有明显的影响。由于该药物被认为是病毒复制的直接抑制剂，无法抑制病毒载量和持续检测到病毒核酸，这强烈表明它没有预期的活性。为什么洛匹那韦-利托那韦没有更有效呢？可能有两个主要因素在起作用。首先，作者选择了一个特别具有挑战性的人群。这项研究招募的患者感染时间较晚，并且已经有相当大的组织损伤(对照组的肺功能受损和5%的死亡率证明了这一点)。即使是高活性的抗菌药对晚期细菌性肺炎的疗效也是有限的。其次，洛匹那韦对SARS-CoV-并不特别有效。与洛匹那韦-利托纳病毒治疗患者的血清水平相比，抑制病毒复制所需的浓度相对较高。[6]

请注意：COVID-9病人核酸检测阳性并不代表病人能产生有感染性的新冠病毒，这是非常重要的一个病毒学概念。克力芝是一个病毒蛋白酶抑制剂，只有新冠病毒在患者体内复制产生新的新冠病毒的时候使用这个药物才可能有效。如果过了这个时间节点，新冠病毒在患者体内已经不再复制产生活病毒，这个时候去使用克力芝就不会有效果，因为药物的靶点已经不存在了。患者症状完全缓解以后仍有一段时间核酸检测呈阳性结果，其实这个时候患者已经不在产生有感染性的活病毒，但是核酸检测仍然是阳性。如果克力芝临床实验中使用是否产生有感染性的活病毒作为评判标准，和使用核酸检测作为标准，这个时候就会产生不同的结论。因为克力芝抑制的是病毒蛋白的切割过程，而不直接影响病毒RNA，所以使用核酸检测来判断克力芝治疗是否有效这件事对克力芝来说是不合适的，如果是活病毒的滴度就会更加准确。

有些人认为NEJM的文章结果就证明克力芝治疗新冠病毒肺炎无效，因为只有设计更加合理的临床实验将会给克力芝一个正名的机会。

一篇系统评价[7]显示洛匹那韦/利托那韦抗冠状病毒效果主要显现于早期应用，可降低患者病死率和减少糖皮质激素用量。但若错过了早期治疗窗，晚期应用则其并无显著疗效。

干扰素单药治疗冠状病毒感染是错误的，因为动物模型中的研究已经失败，在人体上更没有意义。简单的说治疗方案就是两个抗病毒的蛋白酶抑制剂洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)联合干扰素。具体用药方案如下:

洛匹那韦/利托那韦（洛匹那韦mg/00mg利托那韦）将以片剂形式每小时给药一次，为期4天。对于无法口服药物的患者，将通过预先存在或新放置的鼻胃管，每小时给药一次5毫升的洛匹那韦/利托那韦（洛匹那韦mg/利托那韦00毫克），持续4天。IFN-βb以0.5mg/ml皮下注射，隔日注射，4天（共7次）的治疗周期。

注意5公斤体重以下的婴幼儿只能使用克力芝口服液（80毫克诺匹那韦+0毫克利托那韦/毫升），5-40公斤体重的儿童可以使用克力芝口服液或者低剂量的克力芝（00毫克诺匹那韦/5毫克利托那韦）。

笔者认为，对于重症的新冠病毒肺炎病人，标准的方案应该考虑新冠病毒抑制剂（克力芝）或者Remdesivir（瑞德西韦-是吉利德科学公司在研药品）联合免疫抑制剂（妥珠单抗/阿达木单抗/吗替麦考酚酯/环磷酰胺）。吗替麦考酚酯（霉酚酸酯）英文：mycophenolatemofetil由于可以抑制冠状病毒，可能会有加强疗效的作用。能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(MPDH)的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。作为一种活性免疫抑制剂霉酚酸的酯类前药，Mycophenolatemofetil（0μg/mL）强烈诱导小胶质细胞培养物凋亡，并增加由活化的caspase-3免疫反应性引起的凋亡细胞数量。Mycophenolatemofetil（μg/mL）还强烈抑制星形胶质细胞和小胶质细胞增殖。最新研究表明在神经元损伤后，Mycophenolatemofetil以时间依赖性的方式显著降低器官型海马切片培养物中神经元细胞的死亡程度。霉酚酸以非竞争性，可逆选择性的方式抑制I/II型次黄甘酸脱氢酶活性，IC50分别为39nM和7nM。此外，霉酚酸也会浓度依赖性地抑制ConA刺激的T细胞增殖（IC50为00nM）、脂多糖刺激的B细胞增殖（IC50为0nM）和同种抗原特异性的T细胞增殖（IC50为5nM）。药理作用：尤其对EB病毒诱导的B淋巴细胞母细胞转化抑制作用更强。但对其他快速分裂的细胞抑制作用较弱。巯基丙酸(MPA)能抑制人T淋巴细胞对有丝分裂增殖反应。抑制人B淋巴细胞对T细胞依赖和T细胞非依赖性抗原的增殖反应，抑制美洲商陆抗原诱导B细胞多克隆抗体的产生，抑制记忆B细胞参与的抗破伤风类毒素IgG抗体的产生。MPA对白细胞-内皮细胞间的相互作用也有影响，能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降，不能穿过内皮达到炎症局部，因而具有潜在的浸润阻断活性。在动物模型中，MPA能明显抑制Th型细胞因子的表达，而对Th型细胞因子的表达则不影响。MMF具有较好的耐受性，尚无报道证实其具有肾毒性与肝毒性；但少数患者可有一过性肝酶升高。主要的不良反应有：.胃肠道反应：较轻微，主要有恶心、呕吐、腹泻、便秘及消化不良，偶可发生严重不良反应如胆囊炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。.骨髓抑制：发生率7%～35%。包括贫血、白细胞减少及血小板减少，其中以贫血和白细胞减少最常见。3.肿瘤：接受MMF治疗的患者可发生非黑素瘤性皮肤肿瘤，且易发生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。4.感染：MMF可引起机会性感染。最常见的是巨细胞病毒感染，其次为HSV感染、带状疱疹及念珠菌感染。环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。

.新的治疗方法

冠状病毒是哺乳动物的一种禽类病毒，已导致数千例感染病例。最著名的两起冠状病毒公共卫生事件是严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)，这两起事件分别于年和05年爆发。武汉市政府于月3日宣布了关闭该市交通出口的政策，随后，中国其他一些城市也发布了类似的声明，以降低传输速度。

09-nCoV的基因变异虽然目前较少，但已经遵循了相关冠状病毒的突变模式，并可能改变这种病毒的免疫脆弱性格局，这应该在开发治疗方法时加以考虑。基因变异可以改变病毒的免疫原性格局，并影响其生存适合性。

几种安全性极佳的上市药物，如二甲双胍、格列酮、贝特酯、沙坦和阿托伐他汀，以及营养补充剂和生物制品，都可以降低免疫病理，提高免疫反应，预防或抑制ARDS。[8-0]锌和其他含金属的制剂似乎具有抗病毒活性，[]它们安全、便宜、容易获得。这些制剂可作为单一疗法的辅助药物，也可与环孢素、洛匹那韦-利托那韦、β-b干扰素、利巴韦林、雷米西韦、单克隆抗体和针对09-nCoV[0]托珠单抗的抗病毒多肽联合治疗。托珠单抗Tocilizumab是一种针对白细胞介素6受体的单克隆抗体，具有良好的安全性。针对09-nCoV的单克隆和多克隆抗体可用于暴露后预防。

细胞疗法[]使用来自异基因捐赠者的间充质基质细胞，已被证明可以减少非生产性炎症并影响组织再生，目前正在对ARDS患者进行/期试验评估(NCT；NCT)。[3]

3.微生态制剂干预：

①微生态调节剂可减少细菌移位与继发感染。微生态调节剂增加肠道优势菌，抑制肠道有害菌，减少毒素产生，减少菌群失调导致的感染。

②微生态调节剂可改善患者消化道症状，部分患者出现消化道症状，微生态调节剂可以通过抑制肠黏膜萎缩，使粪便中水分减少，改善粪便性状和次数，减轻腹泻等症状。

③医院可进行肠道菌群分析。根据菌群分析结果，尽早发现肠道菌群紊乱，及早调整抗菌药物、给予益生菌制剂，减少肠道菌群移位和肠源性感染的发生。

④营养支持是维持肠道微生态平衡的重要手段。在有效评估营养风险、胃肠道功能以及误吸风险的基础上，及时实施肠内营养支持。

[]Huang,C.L.Wang,Y.M.，Li,X.W.，etal.Clinicalfeaturesofpatientsinfectedwith09novelcoronavirusinWuhan,China.Lancet,00Feb5,(03):-.

[]Eccles,R.Acutecoolingofthebodysurfaceandthe

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