青光眼药物治疗进展

邰雪、申颖

内医院近视眼激光治疗中心

项目基金：内蒙古自治区卫生计生科研项目（）

内蒙古自治区自然科学基金面上项目（MS）

内蒙古自治区自然科学基金面上项目（MS）

内蒙古医科大学学报年07月第41卷第S1期

青光眼是一类由于眼压间断或持续性升高导致视神经损害和视野缺损的疾病。病理性眼压升高是其主要特征，主要分为原发性青光眼和继发性青光眼，其中原发性青光眼根据房角的开闭可分为原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼。无论何种类型若不及时治疗加以控制会严重影响患者生活质量甚至导致患眼失明，且由于目前人们工作环境、精神压力、近视人群增多等因素影响，青光眼患病率有逐渐增高的趋势，到年世界范围内开角型青光眼和闭角型青光眼患者数量将达到万，是第2位的致盲主要因素[1]。高眼压是目前明确的导致青光眼进行性发展的危险因素，随后发现视神经节细胞的凋亡和轴突变性也同时参与病程进展。所以平稳而持久的降眼压和保护并尽可能修复受损的视神经细胞，提高患者生活质量，避免失明发生是治疗本病主要的目的。同时有研究提示可在基因层面的细胞信号转导通路中抑制疾病进展，此类方法有待研究。目前应用广泛的治疗方式有激光治疗、手术治疗，和药物治疗。其中治疗药物主要分为降眼压药物和视神经保护药物两类。

1降眼压药物

1.1α肾上腺素受体激动剂

包括阿普可乐定、溴莫尼定等，GabrielLazcano-Gomez等的调查表明目前较常用的α肾上腺素受体激动剂是溴莫尼定，44%（n=49）[2]。该类药物既可减少睫状肌上皮生成房水，又可增加葡萄膜巩膜途径的房水外流。另有研究表明此类药物有潜在的视神经保护作用[3]。可用于原发性青光眼的药物治疗，也可用于手术前后辅助治疗，如可作为新生血管性青光眼术后辅助治疗[4]，或应用于选择性激光小梁成形术进行术前辅助治疗[5]，降眼压效果优于单独手术。这类药存在与其他药物同样的造成眼表损伤、降眼压不持久等缺陷，研究表明[6]，以Span-60和胆固醇为膜材的酒石酸溴莫尼定/噻吗洛尔可长效降眼压、无毒副作用。将可能作为新剂型得到推广。

1.2拟副交感药物

是较早应用于临床的一种传统降眼压药物，常用药有毛果芸香碱，主要机制是在闭角型青光眼通过收缩瞳孔括约肌开放房角，在开角型青光眼可增加小梁网途径房水外流，恢复房水正常循环。多作为手术前、应急处理等短期降压手段，不单独作为长期用药[7]，常与其他药物联合使用，如在原发性开角型青光眼治疗中可与β受体阻滞剂联合应用。其它眼病如新生血管性青光眼由于房角粘连关闭，虹膜已缺血萎缩[4]，此类药对其无效，故不适用。JainK[8]等制备出毛果芸香碱的PLGA纳米粒，使药效持续时间增加并延长了药物在角膜滞留时间，有效的将新型制剂与传统药物结合起来，使其利用率更高。

1.3β肾上腺素受体阻滞剂

分为选择性阻滞剂（倍他洛尔等）和非选择性阻滞剂（噻吗洛尔、卡替洛尔等）。主要通过抑制房水生成降低眼压。此类药在临床上应用较广泛，有调查结果显示[9]，卡替洛尔滴眼液年销售额为.，与年比增长2.4%，年平均增长率为22.7%，呈稳步增长趋势。与其他药物相比，其降压效果明显、平稳，而且持续时间较长，但夜间降眼压效果不如白天好。可用于原发性青光眼、高眼压症、新生血管性青光眼等。这类药会影响视乳头和视网膜血液循环，有缺血因素的青光眼患者应慎重选用[10]。有研究表明[8]包含盐与酸倍他洛尔的纳米粒载药系统用于眼部无角膜刺激性，可平稳释放达12h，且在特定环境下可保存3mo。

1.4前列腺素衍生物

包括拉坦前列素、贝美前列素、曲伏前列素等。主要通过加快房水从葡萄膜巩膜途径流出速率降低眼压，近年来的研究提示该类药物同样具有增加房水从传统的小梁网-Schlemn式管通道外流的生物学作用[11]。可用于原发性开角型青光眼、高眼压症和新生血管性青光眼等。已被欧洲青光眼协会指南推荐为治疗青光眼的一线用药[12]。降压幅度大、药效持久，每天滴用一次即可，局部副作用少，患者依从性好。陈涛等[13]的实验中用曲伏前列素治疗原发性开角型青光眼降压效果平稳，过程中未出现眼压值升高现象，未发现严重不良反应。HeeWeonKim等的研究发现[14]，在使用前列腺素类似物的患者中经常出现眶周变化，如上沟加深、眼睑色素沉着等。针对长期使用仍会出现眼表局部不良反应，目前已制备出不含防腐剂的前列素类药物，试验证实有较好的疗效。有临床观察[15]发现绝大多数患者在治疗过程中对于不含防腐剂的拉坦前列素较其以前的治疗药物具有良好的耐受性。WonseokLee等[16]的研究显示，将药物从含防腐剂他氟前列素改为无防腐剂他氟前列素可能会改善主观满意度和泪液分解时间。此类药价格偏高，是限制其应用的不足之处。

1.5碳酸酐酶抑制剂

主要有乙酰唑胺、甲醋唑胺、布林佐胺等。可抑制睫状上皮细胞内碳酸酐酶的活性而减少房水的分泌使眼压降低。给药方式有口服和局部滴眼液。口服易产生全身不良反应，目前布林佐胺应用较广泛，用于局部滴眼效果好，副作用少。许多临床试验表明滴眼制剂与其它降眼压药物联合使用效果更优。甄铭伟[17]等研究发现曲伏前列素与布林佐胺联用治疗青光眼效果要优于单用曲伏前列素或曲伏前列素与噻吗洛尔联用。针对此类药的全身和局部不良反应及单用药效不高，Shrivastava等[18]制备出布林佐胺纳米制剂，并通过实验发现新型布林佐胺纳米制剂的药物释放时间和药物渗透率都有所提高。这表明改变药物形态和载药介质可提高药物利用度，与传统剂型相比能更好地发挥药效。

1.6高渗剂

主要包括甘露醇、甘油、异山梨醇酯等。可升高血浆渗透压，使玻璃体容积减小，降低眼压。可口服或静脉给药，多用于原发性青光眼的急性发作期或继发性青光眼降眼压治疗，一般短期使用。甘露醇是应用较多的青光眼发病急性期治疗药物，但其可能造成颅压降低、血钾下降和加重心血管及肾脏负担，不可长期使用。田勇辉等[19]使用甘油果糖降眼压与甘露醇疗效相当，但甘油果糖降眼压作用平稳且不良反应小，值得推广应用。

1.7抗代谢药物

主要有丝裂霉素C（MMC）、5-氟尿嘧啶等（5-FU）。MMC可干扰DNA合成，抑制RNA形成，5-FU可抑制与DNA有关的RNA合成。都可用于难治性青光眼眼外滤过手术，在术中联合应用抗代谢药物可防止新生血管生成，提高手术成功率和患者后期生存质量。对于继发性青光眼，如眼球钝挫伤所致的房角后退继发青光眼，青光眼房水引流物植入术联合MMC及术后根据病情结膜下注射5-FU可以有效抑制瘢痕化，防止眼压升高[20]。为减少这类药对眼局部的毒性作用和延长药效持续时间，SoniaR.Merritt等[21]研究表明MMC在基于亲和性的聚合物体系结合释放后保持了作为抗增殖药物的功效，环糊精聚合物在体外显示出更长时间MMC的释放速率。另一项研究发现在小梁切除术治疗青光眼的过程中5-FU浸泡的生物羊膜的使用可以长时间维持过滤通道的通畅性并减少术后高眼压及相关的并发症，可作为一种治疗方式进行推广[22]。

2视神经保护药物

2.1钙离子通道阻滞剂

有尼莫地平、硝苯地平等。钙离子通道阻滞剂通过与细胞膜上钙通道结合，使该离子内流减少，从而使血管扩张，缓解血管痉挛，改善视神经血供，起到保护视神经的作用[23]。已有临床实验证实，尼莫地平能有效地改善开角型青光眼视盘筛板区的血流，李素美[24]的临床试验证明尼莫地平治疗青光眼有效地保护了视神经节细胞，且具有安全性。另外钙离子通道阻滞剂在改善血流状态的同时还可以抑制谷氨酸的兴奋性毒性作用，Osborne等[25]研究发现，局部应用氟桂嗪可减少高眼压兔RGCs钙离子内流，抑制兴奋毒性，保护视神经。除此类药物外，降眼压药物β受体阻滞剂倍他洛尔能显著减轻缺血时大鼠视神经节细胞的损害，有直接神经保护作用。

2.2热休克蛋白（HSP）

是热刺激、缺血缺氧等刺激而产生的一组具有高度保守序列的蛋白质[26]，如HSP70等。是一种具有神经保护性的内源性因子，可清除某些细胞内的变性蛋白质，维持细胞的稳定性，由此可以提高细胞对不良刺激的耐受性。大量的资料表明HSP参与了青光眼的神经病变，证明HSP可能对青光眼的发病具有保护作用，首先有实验证明[27]HSP70在视网膜中的过度表达比没有任何治疗的对照动物中的表达高大约两倍，由于HSP70可以减少细胞的凋亡，故推测HSP70可以防止视青光眼神经节细胞凋亡，从而起到保护视神经的作用。在青光眼发病过程中，并不是从始至终可产生大量HSP对视网膜神经产生保护作用，所以如果能在青光眼发病早期令体内产生HSP进行无用细胞的清除和对视神经节细胞进行保护，防止其进一步凋亡，将有利于后续药物或手术治疗，在Qing[28]等人的研究中，将外源性HSP72的溶液注射到缺血的Wistar大鼠玻璃体腔60min，并且通过电穿孔将HSP72导入视神经节细胞，观察到外源性HSP72可增强缺血再灌注损伤诱导神经节细胞凋亡的能力。因此，它可以作为急性青光眼的临床治疗方法之一，其有效机制在于提高内源性HSP72的表达水平。

2.3中药制剂

越来越多的研究表明某些中药制剂在青光眼治疗过程中也能起到视神经保护作用。中医中药治疗青光眼的方法大致有3种：内治法、中西医结合疗法和外治法[29]。不同药物被证实可作用于青光眼发病的各个环节，最终达到保护视神经，改善或恢复视功能。

2.3.1藏红花

藏红花具有清除自由基、改善局部微循环的作用。曹娟等[30]研究发现，在使用藏红花后超氧化物歧化酶明显升高，RGCs数目明显升高，表明藏红花可以从抗氧化方面提高RGC存活率，具有视神经保护作用。

2.3.2刺五加

刺五加具有良好的抗疲劳作用，研究认为，刺五加经使用后，可减少细胞谷氨酸含量，从而对抗由谷氨酸引起的一氧化氮含量升高，具有视神经保护作用[26]。

2.3.3酸枣仁

酸枣仁中的活性成分可减少在高眼压动物模型急性期的缺氧诱导因子表达，产生视神经保护作用。

2.3.4大蒜素

有研究用兔制成高眼压兔模型后，给予大蒜素滴眼液，发现使用滴眼液后模型兔眼较对照组未用滴眼液的兔眼眼压有下降趋势，表明大蒜素滴眼液对于高眼压兔模型的发生有预防作用，并能够降低高眼压兔模型的眼压。

2.3.5枸杞子活性成份

枸杞子活性成分包括杞子多糖（LBP），赵瑛[31]等发现，枸杞多糖通过对高眼压大鼠视网膜上调Bcl-2基因活性，降低Bax基因表达而发挥是神经保护作用。

2.3.6银杏叶

张芳玲等[32]采用MTT比色法及流式上调式细胞技术检测视神经节细胞（RGCS）存活及凋亡情况，并用半定量RT-PCR测量Bcl-2和BaxmRNA变化，结果发现银杏叶提取物注射液可抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）诱导的RGCs凋亡，其机制与上调Bcl-2mRNA表达，下调BaxmRNA表达有关。

2.3.7复方青光安颗粒

复方青光安颗粒是我国自主研制的在青光眼手术及治疗中均有效的一种复方制剂，主要由八味中药共同组成。有益气活血利水的作用。在动物实验中发现，复方青光安颗粒对青光眼急性期视网膜有保护作用；并能降低青光眼高眼压状态下视网膜中一氧化氮与谷氨酸含量，保护视网膜神经轴突，且能改善微循环，保护视网膜筛板区组织。在滤过性手术后应用复方青光安可抑制成纤维细胞增殖，发挥术后抗青光眼滤过道瘢痕化的作用。在临床实验中同样证明复方青光安治疗青光眼可明显降眼压，提高疗效。

2.3.8蓝莓花青素

蓝莓花青素提取自蓝莓，有很强的抗氧化性和清除氧自由基作用[33]，其抗氧化性作用高于维生素C和维生素E，有研究表明蓝莓花青素对各类自由基物质的清除率随着浓度的增大而增强。在预防和治疗各类疾病中展现出很好的效果。在眼病中可缓解视疲劳、治疗干眼、改善近视等。在青光眼病程中应用花青素可以增强视网膜的抗氧化活性，进而减少MDA的含量，保护视神经受到进一步损伤；并有研究发现，花青素对高眼压造成的缺血再灌注损伤具有一定的抗氧化作用并降低青光眼病程中NO等的毒性作用，的最终达到降低眼压、保护视神经并延缓病情发展的目的。花青素作为一种天然抗氧化性物质如与其他传统中药制成复方制剂，将能有效的发挥防治青光眼的作用。

2.3.9丹栀逍遥散

是由多种中药材组成的复方制剂，本药有疏肝解郁、调畅气机、活血化瘀的作用，药理学实验证实本药中的成分可以保护神经。在陶荣三等[34]的研究中，对治疗组患者使用丹栀逍遥散，并根据个体情况辩证加减后，与实验组使用甲钴胺片患者对比，发现丹栀逍遥散具有增加视网膜神经纤维层（RNFL）厚度及改善视野的作用，说明其能够很好的控制眼压，另一方面根据已有的药理学实验分析这种作用可能与本药成分的保护视神经和提高免疫力作用有关。

2.4脑蛋白水解物

脑蛋白水解物注射液又称脑活素，由16种氨基酸和小分子肽组成，是从猪脑组部分提取而成。主要作为一种外源性的神经营养剂，作用于中枢神经或视网膜神经细胞，影响其核酸代谢和蛋白质的合成，使部分未失去活性的神经细胞得以恢复功能。该药的神经保护作用已广泛在临床中得到证实和应用，如治疗阿尔茨海默病、突发性脑梗等各类中枢神经系统的疾病，同时在眼部疾病中也有应用，如眼外伤、青光眼、视神经萎缩等。大量临床试验表明，脑蛋白水解物可阻止细胞凋亡、抵抗缺血缺氧的不良刺激、维持细胞内外离子稳定性、减轻炎症反应、减少小胶质细胞的激活从而保护视神经。在青光眼治疗过程中，用脑蛋白水解物联合其他营养剂或中药制剂进行治疗控制眼压、改善视力，可作为辅助用药应用于青光眼的药物治疗或手术治疗中。

2.5神经干细胞及神经营养因子

与视神经节细胞相关的神经营养因子主要有脑源性神经营养因子、神经生长因子、睫状神经营养因子等，可以通过特定方式注入眼内同时起到营养神经元作用和促进神经轴突生长的作用[29]。神经干细胞通常来自捐献的人胎儿前脑组织，这些细胞能够产生神经元和神经胶质，并产生专门的营养因子[35]。临床研究表明在青光眼高眼压引起视神经受损和节细胞凋亡时神经干细胞的应用可以保护视神经节细胞并促进损伤的视神经轴突再生。由于将神经营养因子直接注如眼部会造成局部炎症和其他并发症，张敬学等[36]发现目前针对神经节细胞损伤，主要是将干细胞治疗与细胞因子治疗进行整合，以干细胞为载体，体外由细胞因子进行修饰，移植后促其在体内持续分泌各种细胞因子，改变宿主局部微环境，从而阻止视神经节细胞的丢失。这样将视神经干细胞与神经营养因子结合进行治疗可以取得更好的疗效，减少局部并发症的发生。

2.6促红细胞生成素（EPO）

EPO主要由肝脏、肾脏合成，但体内约10%的EPO是来自于非肾脏的其它部分。EPO受体在大多数中枢神经细胞中都有表达。张岚等[37]的实验表明，在长达12～mo之间不同时间腹膜透析后所有患者的视网膜神经纤维层（RNFL）均变薄，但未使用重组人EPO的对照组RNFL变薄更明显，表明EPO能显著抑制视盘颞侧RNFL缺失。本实验中发现腹膜透析前后两组患者的眼压值变化并无统计学意义，由此推测EPO是神经保护作用并不依赖降眼压途径实现。TsaiJC等[38]的实验中，在通过巩膜血管烧灼诱发的大鼠青光眼模型中，单次玻璃体内ng剂量的EPO有效地防止压力升高诱导的视神经节细胞损失。另有研究表明[39]内源性EPO对视网膜也起到一定的作用，等的研究表明内源性EPO通过增加氧气递送到眼部来防止小鼠氧诱导的视网膜病变中的视网膜功能障碍。

2.7胞磷胆碱钠

胞磷胆碱钠是一种天然的内源性核苷，可在体内合成。目前认为神经细胞受损时注入胞磷胆碱钠，可辅助细胞膜磷脂的合成，还能支持受损的视神经轴突重建。有人对于此药的机制提出假说，认为在胞磷胆碱钠被摄取后，依次水解和去磷酸化，最后成为胞苷和胆碱的前药，然后这两种药分别进入脑组织用于重新合成CDP-胆碱，通过支持细胞磷脂生物合成在细胞内发挥神经保护作用[40]。有研究显示根据临床观察，发生青光眼后在药物治疗同时服用胞磷胆碱钠，无论在青光眼早期或是中晚期服用，均可使视敏度值明显升高，平均视敏度缺损较实验前下降，表明此药有保护视神经，阻止视野恶化的作用。另有研究表明用胞磷胆碱钠和中药制剂联合用药治疗青光眼，二者结合可提高线粒体活性，修复细胞膜并改善局部微循环，共同加强对受损视神经的营养保护作用。

2.8抗氧化剂

针对青光眼治疗有效的抗氧化剂有维生素C、维生素E、花青素、银杏叶提取物、褪黑素等。以褪黑素为例，是一种在哺乳动物和人类松果体中产生的吲哚类物质，在体内各部均有受体，在眼部角膜和视网膜中有多个受体。国外有一项实验设计并合成了许多新的2-羟吲哚衍生物-褪黑激素的配体MT3亚型受体在正常血压兔眼中表现出降低眼压的能力，并有抗羟自由基和超氧阴离子自由基的高抗氧化活性[41]。而从另一方面，HananAlkozi等[42]的实验得出结论，与正常血压患者相比，高眼压的患者房水中的褪黑激素浓度增加，这已经在青光眼动物模型中得到了证实。

3小结

目前根据青光眼的不同分类，临床上采取的治疗方案不同，手术治疗和激光治疗可快速解除急性房水流出道梗阻等问题，但有其不可避免的并发症和局限性，所以药物治疗仍占据一定的地位，本文中所提到的传统药物治疗药物和视神经保护药物有些已得到普遍的应用，还有一些中药制剂，视神经保护药物机制不明，但它们在青光眼的中的治疗效果都得到了肯定，如能进一步研究其作用部位、体内分布、对眼部长期使用的不良反应以及对正常组织和其它器官的副作用等情况，将能研制出利用率高，靶向性能好，缓释时间持久的新型制剂。除本文列出的各类药物外，基因治疗、干细胞移植、高压氧疗法和多种药物联合使用等方式正在临床研究阶段，相信未来会有更多新药物和新剂型应用到临床当中，为青光眼的临床治疗提供更多选择。

参考文献（略）

胞磷胆碱钠片对青光眼患者视野损害的疗效观察

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