糖尿病性黄斑水肿治疗方法的选择

本文原载于《中华眼科杂志》年第10期

糖尿病性黄斑水肿（diabeticmacularedema，DME）是糖尿病致盲的主要原因，可发生于糖尿病的任何阶段。DME的发生是由于血-视网膜屏障（blood-retinalbarrier，BRB）被破坏，血浆中的蛋白和非蛋白成分从血管渗出进入视网膜，导致黄斑部视网膜神经细胞内和细胞间的液体积聚，形成黄斑水肿。目前DME的治疗方法包括视网膜激光光凝、玻璃体腔注射抗VEGF、使用糖皮质激素和手术等几种方法。

一、DME的激光治疗现状

DME的传统治疗方式是视网膜激光光凝术。作用半径距离黄斑中心凹~μm，包括局部病灶光凝和格栅光凝。前者常适用于微血管瘤、毛细血管或视网膜内微血管异常所致的局部病灶渗漏；后者常适用于视网膜弥漫性水肿增厚。视网膜激光光凝术曾经在很长一段时期内被当作DME的一线治疗方法[1]，但其只能减缓视力的进一步损伤，对于改善和提高视力效果不佳[2]。糖尿病视网膜病变临床研究网（DRCR.net）ProtocolⅠ研究结果表明，玻璃体腔注射雷珠单克隆抗体（单抗）联合激光治疗DME，不论是同时给予激光治疗，还是延迟24周再给予激光治疗，1年后与单纯注射组比较，患眼视力提高均无显著差别；而在延迟激光组，有更多患者的视力提高超过15个字母，因此激光不再被视为治疗DME的一线疗法[3]。但是，近年来出现的新型域下微脉冲激光，与可形成激光斑、会对视网膜造成损伤的传统局部病灶和格栅激光不同，前者受限的热效应可以在使微血管栓塞、收缩、硬化的同时，改变视网膜内外屏障的通透性，从而在不造成激光瘢痕损伤的前提下，达到治疗黄斑水肿的目的[4,5,6]。因此，传统的激光光凝已不再作为治疗DME的一线方法，而阈下微脉冲激光与传统激光比较，具有更好的应用前景[4]。

二、DME的抗VEGF治疗现状

在DME的病理发展过程中，有很多细胞因子参与了BRB的损伤过程，其中最重要的分子是VEGF。VEGF可增加血管的通透性，破坏BRB，在DME的发生中发挥重要作用。近年来很多临床研究结果显示，抗VEGF治疗DME可取得较好的效果。抗VEGF药物，如贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普等，也被证明在治疗DME方面，比单纯局部病灶或格栅激光治疗更为有效，例如关于雷珠单抗的单用玻璃体腔注射或联合激光治疗DME的随机、双盲、多中心、激光对照三期临床研究（RESTORE）、雷珠单抗治疗累及黄斑的具有临床意义的DME的随机、双盲、多中心、假注射对照的三期临床研究（RISE和RIDE）以及关于阿柏西普的治疗累及黄斑中心的DME的效果和安全性随机、双盲、对照三期临床研究（VIVID）、玻璃体腔注射阿柏西普治疗DME的随机、双盲、对照三期临床研究（VISTA）等[7,8]。RESTORE研究对比了单用雷珠单抗、雷珠单抗联合激光治疗与单用激光治疗DME的效果，结果显示视力提高超过15个字母者前两组各占22.6%、22.9%，而单用激光治疗组只有8.2%；单用雷珠单抗组和联合激光治疗组患者平均视力提高6.1和6.9个字母，而单用激光组患者的视力仅提高0.8个字母[9]。RISE和RIDE研究分别对比了单用0.3、0.5mg雷珠单抗组与单用激光组治疗DME的效果，与RESTORE研究结果相似，抗VEGF治疗比单纯激光治疗能更好地促进视力恢复，单用雷珠单抗组的平均视力提高10.9~12.5个字母，而对应的单用激光组则提高2.6和2.3个字母；单用雷珠单抗组有33.6%~45.7%患者视力提高超过15个字母，而单用激光组的比例则为12.3%和18.1%[10]。VIVID、VISTA临床研究对比了玻璃体腔注射阿柏西普和单纯使用激光治疗DME的效果。在VIVID研究中，玻璃体腔注射阿柏西普组随访52周，平均视力提高10.7~12.5个字母，而单纯激光治疗组则提高0.2个字母。在VISTA研究中，玻璃体腔注射阿柏西普组随访52周，平均视力提高10.5~10.7个字母，而单纯激光治疗组仅提高1.2个字母。视力提高15个字母及以上的患者，在VIVID研究中玻璃体腔注射阿柏西普组的比例为32.4%~33.3%，对应单纯激光治疗组的比例为9.1%；在VISTA研究中，玻璃体腔注射阿柏西普组的比例为31.3%~41.6%，对应单纯激光治疗组的比例为7.8%[11]。与此类似，VIVID、VISTA临床研究随访周的结果显示，玻璃体腔注射阿柏西普比单纯激光治疗可更有效提高视力[12]。DRCR.net提供了贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普治疗DME的有效性比较，结果表明在治疗前的基线最佳矫正视力少于69个字母时，阿柏西普和雷珠单抗较为有效；而在治疗前的基线最佳矫正视力多于69个字母时，3种药物的有效性相当[13,14]。虽然抗VEGF治疗DME取得了较好的效果，然而抗VEGF治疗往往需要重复注射多次，反复的玻璃体腔注射会增加出血、感染等注射相关并发症发生的概率；抗VEGF药物费用很昂贵，多次治疗会给患者带来较重的经济负担；长期抑制VEGF表达可能导致视网膜萎缩、黄斑缺血等并发症，造成视力进一步损伤；此外，所有抗VEGF的临床研究均排除了合并心血管疾病的患者[13]，多次重复抗VEGF治疗可增加出现脑血管意外及死亡的风险[3]。因此，抗VEGF治疗和应用范围具有一定的局限性。更重要的是，约30%DME患者经过多次抗VEGF治疗仍无效[14]，这也证实在DME的发生中，VEGF高表达只是其病理过程中众多主要因素之一。DME的病理学机制非常复杂，确切的发病过程尚不完全清楚，如炎性机制等的作用需要进一步探讨。

三、DME的抗炎治疗现状

很多研究结果已经证实在DME的发生中存在炎性反应机制，除VEGF外还有很多细胞因子参与了BRB的损伤过程。细胞间黏附分子是介导白细胞和毛细血管内皮细胞黏附的主要黏附分子[15]，异常的白细胞黏附可以引起周细胞和血管内皮细胞凋亡，破坏BRB[16]；高糖状态下糖基化产物、IL-6、肿瘤坏死因子均可刺激产生细胞间黏附分子1[6]。VEGF可在高糖状态、缺血缺氧环境中诱导产生，使血管内皮细胞钙黏蛋白、闭合蛋白及闭合小带磷酸化，从而破坏紧密连接[17]；也可刺激细胞间黏附分子1和血管细胞间黏附分子分泌，启动炎性反应，引起视网膜血管病变和血管渗透压升高[18]。因此，一系列炎性反应因子及VEGF均参与了BRB的破坏过程。

其实在使用抗VEGF药物之前，糖皮质激素已经用于治疗DME。糖皮质激素可以通过与位于细胞质内的受体结合，抑制转录因子基因表达，进而下调炎性反应因子，下调VEGF表达；也可迅速与细胞膜发生反应，影响炎性反应信号传导通路，如丝裂原激活蛋白激酶、中性粒细胞脱颗粒以及巨噬细胞的吞噬作用和细胞骨架动作蛋白的作用等，多种途径促进BRB功能的恢复。与抗VEGF药物比较，糖皮质激素针对的炎性反应因子更为广谱[19]，Sohn等[20]的研究发现，玻璃体腔注射曲安奈德可以使房水中IL-6、IL-8、IL-10、VEGF含量显著下降，而抗VEGF药物仅仅使房水中的VEGF含量下降。因此，从药物作用机制而言，糖皮质激素的抗炎作用是通过更丰富的途径，下调更多种导致DME的炎性反应因子。

糖皮质激素治疗DME最常用的方式是玻璃体腔注射。早在年，Jonas和S?fker[21]报道了曲安奈德可以有效治疗难治性DME。Thein等[22]的研究结果显示，玻璃体腔注射曲安奈德后3个月视力提升效果最佳。年DRCR.net发布了一项多中心随机对照研究结果，对于IOL眼DME患者，玻璃体腔注射曲安奈德联合激光光凝对视力的改善程度与玻璃体腔注射雷珠单抗相当[23]。Song等[24]的研究结果表明，玻璃体腔注射贝伐单抗和曲安奈德均可提高视力，减轻黄斑水肿，但在短期内，贝伐单抗的治疗效果不如曲安奈德，后者的疗效更明显更快速。Rudnisky等[25]和Yilmaz等[26]的系统性分析结果显示，对激光光凝治疗反应不佳的DME患者，选择玻璃体腔注射曲安奈德，可以在短期内提高视力。另有研究发现，随着糖尿病视网膜病变严重程度增加，房水中IL-1b、IL-6、IL-8的浓度显著增加，而VEGF却与糖尿病视网膜病变的严重程度不相关[27]。该结果提示，重度糖尿病视网膜病变患者的炎性反应因子作用更为显著，而VEGF的作用减弱。对于抗VEGF反应不佳的DME患者，可考虑采用糖皮质激素治疗。

此外，新型的玻璃体腔糖皮质激素植入物与传统玻璃体腔注射曲安奈德比较，拥有更长效、更稳定的抗炎效果，同时减少了眼内频繁注药的不良反应。一项关于例DME患者的多中心随机对照研究结果显示，玻璃体腔植入地塞米松缓释剂Ozurdex联合激光光凝治疗，随访第1个月和第9个月，视力较单纯激光治疗组有显著提高[28]。此外，有关DME的Ozurdex临床试验（MEAD）研究纳入了例DME患者，结果显示0.70、0.35mg地塞米松组及假注射对照组随访3年，视力提高15个字母以上的比例分别为22.2%、18.4%及12.0%[29]。玻璃体腔内植入Ozurdex，可有效减轻DME的水肿程度，尤其适用于IOL眼和拟行白内障摘除手术的成年DME患者[29]。Boyer等[30]的临床研究结果显示，对于难治性且既往有过玻璃体切除手术史的DME患者，使用单次注射Ozurdex0.7mg后随访8周，30.4%患者的视力提高超过10个字母。Campochiaro等[31]的临床研究纳入了例DME患者，使用氟西奈德缓释剂，随访2年的结果显示，视力提高超过15个字母的比例注射组为28%，假注射组为16%；在慢性DME亚组中，与假注射者比较，注射者视力的改善效果更为明显，视力提高超过15个字母的比例分别为34%和13.4%；然而，在急性DME亚组中，注射者视力的改善程度不及假注射者[32]。

玻璃体腔注射糖皮质激素的两大不良反应，一是眼压升高；二是引起白内障。Smithen等[33]向89例DME患者玻璃体腔注射曲安奈德4mg，结果显示治疗后.6d，40.4%患者眼压24mmHg（1mmHg=0.kPa）。Gillies等[23]研究发现，85.7%高眼压患者使用1种降眼压药物即可控制眼压，剩余14.3%患者使用两种降眼压药物，也可控制眼压在正常范围，故曲安奈德治疗DME比较安全。在MEAD研究中，Ozurdex组眼压升高的患者均可通过局部使用降眼压药物控制眼压，仅1例患者最终行抗青光眼手术[29]。因此，定期随访，及时发现眼压异常，并给予有效干预，有利于患者的最终预后。局部使用降眼压药物和行白内障摘除手术治疗，可以有效控制和治疗糖皮质激素引发的眼压升高和白内障两种主要不良反应。

单纯使用抗VEGF药物、激光、糖皮质激素治疗DME均可获得肯定疗效，继而有文献报道了抗VEGF药物和激光光凝、糖皮质激素和激光联合应用的研究结果。抗VEGF药物和激光光凝联合治疗，较单纯激光治疗可更有效保存良好视力，较单纯抗VEGF治疗可减少玻璃体腔的注药次数。糖皮质激素和激光光凝联合治疗的效果文献报道不一致，研究较多的是玻璃体腔注射曲安奈德联合激光光凝治疗，Ozurdex治疗及联合激光光凝治疗尚需要进行更多研究。抗VEGF药物和糖皮质激素的联合治疗研究不多，有待继续观察。

综上所述，VEGF和炎性反应因子在DME的整个发病过程中，均扮演着重要角色。应用抗VEGF药物和糖皮质激素治疗DME均可获得良好疗效，提高视力。抗VEGF治疗已经取代激光光凝治疗，成为临床治疗DME的一线方法[1]，而激光光凝治疗常作为抗VEGF治疗的补充或补救方法[34]。同时，糖皮质激素治疗DME有效，尤其适用于难治性DME或对抗VEGF治疗反应不佳者、IOL眼、糖皮质激素治疗后不易发生激素性青光眼者及有发生心血管异常风险者[13,35]。因此，在DME的治疗中，是选择抗VEGF治疗，还是糖皮质激素的抗炎治疗，应根据患者的具体情况，选择不同的治疗手段，进行个性化治疗。未来需要对抗VEGF药物、糖皮质激素、激光联合使用的多模式治疗方案进行更多研究，以期为临床提供更多、更为有效且疗效更为持久的治疗策略。

参考文献

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