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青光眼病理生理及医治最新进展
青光眼病理生理及医治最新进展
青光眼现已经成为全球是不可避免盲的重要缘由。由于它初期症状隐袭，很多病人救治时就已发展到晚期，早起诊断比较困难。通过大致了解了本病的病理生理、诊断和医治相干知识，可以帮助低级保健医师及时将具有高风险因素患者转诊，进行全面的眼科检查，并进一步给予相应的专科处理。
为了了解目前关于开角型青光眼和闭角型青光眼最新的的病理生理和医治最新证据。来自芝加哥的Weinreb博士等人，利用MEDLINE，Cochrane图书馆，以开角型青光眼和闭角型青光眼为检索词，检索范围限于在2000年1月和2013年9月出版的英文文献。结果从4334摘要挑选出210篇与低级保健医生先关，且包括青光眼病理生理学和医治的信息文献。其研究结果发表在最新一期的美国医学会杂志上。
青光眼是一组不断进展的视神经病变，特点是视膜神经节细胞变性，从而致使视乳头产生特点性变化变化。神经节细胞的凋亡与眼压密切相干，但也不能除外其它因素的影响。下降眼压是目前唯一被证明有效的医治方法。虽然医治通常以降眼压滴眼剂为首选，激光小梁成形术及手术也可以用来控制疾病进展。
低级保健医生可以通过询问患者是不是有阳性家族史，或通过全面的眼科检查发现可疑视神经乳头改变，进而在青光眼的诊断中发挥重要作用。他们可以提高患者用药允从性，并通过辨认青光眼药物和手术的不良反应改良医治效果。青光眼是一组以视神经病变成特点的视膜神经节细胞的进行性退化。这些中枢神经系统的神经元，在视膜内有细胞体并有神经轴突，产生变性后会出现特点性的视杯，是青光眼产生在视盘造成视功能损失的特点性改变，目前对青光眼的病发的生物学特点还知之甚少，其进展促发因素还不明确。
在世界范围内，青光眼影响超过7000万人，其中约10％为出现双侧失明，这使得它成为不避免盲的重要缘由。由于初期青光眼症状隐袭，诊断困难，目前实际罹患青光眼的个体数目要比已知数字高出许多，人口调查表明，仅10％到50％的青光眼病人知道自己得病，青光眼分为开角型青光眼和闭角型青光眼。在美国，超过80％的病例是开角型青光眼;但是，闭角型青光眼视功能严重受损的比例明显高于开角型青光眼，开角型和闭角型青光眼可以是原发疾病。继发性青光眼可能因外伤，某些药物，如糖皮质激素，炎症，肿瘤，或其他因素，例如色素播散或假性剥脱。
最近美国医学会期刊的临床考试系统关于原发性开角型青光眼诊断指出，以下检查结果会增大青光眼病发风险，不断增大杯盘比（CDR），CDR不对称，视盘出血，眼压增高。原发性开角型青光眼的病发在黑色人种、高龄、阳性家族史中可能性较大。低级保健医生也应当意想到青光眼在处于危险医治全身或局部使用激素的患者有产生亲故刚演的危险，应当及时转诊至眼科医师。
原发性开角型青光眼病理生理特点
虽然青光眼的病发机制尚不完全清楚，但已知眼压的水平与视膜神经节细胞凋亡密切相干。睫状体房水份泌，与通过小梁和葡萄膜巩膜房水引流之间的动态平衡，决定了的眼内压水平。开角型青光眼患者，小梁防水引流受阻。与此相反，闭角型青光眼患者房水引流通常被阻滞于虹膜（图1）。
图1。正常和青光眼房水引流途径
眼内压可能会产生机械应力，作用于眼球后部结构，使其产生应变，特别是筛板和邻近组织（图2），视神经纤维（视膜神经节细胞轴突）经过巩膜筛板出眼。筛板是眼球壁最薄弱部位。眼内压引发的应力和应变可致使其受压变形，筛板重塑引发机械性轴索损伤和轴浆流中断，轴浆流中断使视膜神经节细胞失去了由其上层神经元（外侧膝状体神经元）提供基本营养因子。
在通过猫和猴进行实验引诱高眼压症的研究中发现，在筛板水平出现正向和逆向的轴浆流中断，在早起实验性青光眼，中断的轴浆流运输致使筛板前后区小囊泡聚集，微管微丝分解，这类超微结构的变化在青光眼病人尸眼中也有发现，这极可能是在视膜神经节细胞和星形胶质细胞线粒体功能障碍的表现，机制可能眼内压引发是高水平能量需求不足引发的代谢应激。
图2视神经正常解剖与神经退行性变化伴随青光眼性视神经病变的示意图A视盘是由神经，血管和结缔组织的复合体。视膜神经节（RG）细胞轴突在视盘处融会构成了盘沿;盘沿围绕视杯（在视盘的中央浅凹陷处）。视膜神经节细胞轴突出眼穿过筛板（LC），构成视神经，并连接到左和右外侧膝状核，丘脑视觉中继核。.B青光眼性视神经病变致使视力下落的视盘组织和筛板的损伤和重构，升高的眼内压，使LC向后移位和变薄，从而致使视杯加深和盘沿变窄。LC内变形可能引发或促进RG细胞轴浆流中断，RG没法取得神经营养因子而凋亡。应变还是该区域固有的细胞产生分子结构和功能的改变（例如，星形胶质细胞，小胶质细胞），细胞外基质重塑，微循环的变化和外侧膝状体核中继神经元萎缩和皱缩。
青光眼性视神经病变可产生在眼压在正常范围内个体。在这些患者中，视神经蛛膜下腔异常减低的脑脊液压力，构成了全部筛板前后的压力差。另外，微循环障碍，免疫异常，兴奋性中毒，氧化应激也可能致使青光眼。主要的神经病理进程可能通过改变视膜神经元和细胞的环境，增加易感性，引发视觉通路上继发神经退行性病变。
遗传学
以下几个基因，包括myocilin（MYOC，GLC1A）（CCDS1297.1），视神经病变（OPTN，GLC1E）（CCDS7094.1），和WD重复结构域36（GLC1G）（CCDS4102.1）-为相干常染色体显性遗传单基因；但是，这些基因数量连所有青光眼病例10％还不到，第一个被报导的原发性开角型青光眼基因坐位于1号染色体上（GLC1A）。与GLC1A位点相干的基因是MYOC，其编码蛋白为myocilin。
myocilin基因突变通常产生在先天性或青少原发性开角型青光眼，特点是眼压非常高。在成人原发性开角型青光眼的人群中的myocilin突变的比例介于3％和5％之间。该基因携带者中约90％的病例发展为相应的青光眼表型。Myocilin相干基因致使青光眼的机制还没有完全阐明，仿佛突变构成的myocilin蛋白打乱了的眼压正常调理规律。Myocilin病发的情势可能通过干扰蛋白质运输，并致使错构蛋白在细胞内沉积。未能被充分分泌的蛋白被认为在某种程度上致使眼压增加。
与MYOC基因的患者不同，那些携带OPTN基因患者具有正常眼压水平，OPTN基因变异对构成青光眼的机制还没有阐明，有证据表明，下降视膜神经节细胞的对凋亡刺激的易感性，可能起到神经保护作用。
愈来愈多的研究采取全基因组扫描，以寻觅青光眼的易感基因位点。位点在7q34的CAV1/CAV2（HGNC：1527/HGNC：1528）可能与欧洲衍生人群原发性开角型青光眼有关。这一发现已被独立研究成功复制，这些基因编码的蛋白质（caveolins）参与caveola的产生和功能，它们参与细胞信号传导进程中的细胞内吞和细胞膜内陷。位于9p21的CDKN2BAS（HGNC：34341）基因被证明在具有多种同类基因.，这些基因可能增加原发性开角型青光眼病发概率，虽然其具机理其实不清楚，他们可能与转化生长因子β互动，从份子水平调理细胞生长和存活。可喜的是，愈来愈多原发性开角型青光眼的易感基因被发现用来在解释青光眼的病发风险。
临床表现及诊断
虽然高眼压是目前青光眼公认的风险因素，但一些基于人群的研究发现眼压下降于22mmHg的个体中约25％到50％得了青光眼，虽然高眼压和青光眼高度相干，但相当数量的高眼压病例，即便在漫长随访中，青光眼虽然不断进展却不引发症状，直到病情严重到大量的神经受损。当症状出现时，疾病会致使视力下落并下降患者生活质量，影响平常活动，如驾驶障碍。初期干预是必不可少的，对具有青光眼的风险患者及时转诊到眼科医师，可以减缓疾病的进展。随着青光眼病患视膜神经节细胞死亡和视神经纤维损失，视乳头的外观和视膜神经纤维层特性变化逐步出现，这些变化是青光眼诊断的最重要的方面，并且可以在的眼底检查时被辨认（图3）。为了初期发现青光眼，进行眼睛的适当专科检查是十分重要和必要的。视膜神经节细胞损失致使视野丧失，这通常开始于视膜赤道部，并且进行性向心性恶化，直至仅剩余中央视岛或周边视岛。
图3.正常视野，青光眼和晚期青光眼性视乳头和视野检查结果A神经组织的粉红色区域构成盘沿，而中央空白处对应于视杯。B上方神经纤维（变薄），并增大的视杯。箭头指向相干联的视膜神经纤维层的缺损，其表现为从视乳头发出的楔形暗区。上方的视神经纤维缺损对应下方视野（黑色暗点）。还有一个小的视膜神经纤维层缺损，但相应上半视野保持在正常范围内。C青光眼更广泛的神经组织改变，严重的盘沿丢失，视杯扩大。上下视野严重受损。
由于没有建立青光眼的完善的诊断参考标准，初期诊断是具有挑战性的。虽然检查视乳头可以揭露神经元丧失的迹象，但因其在健康人群出现很大的可变性，使得鉴别初期破坏十分困难。虽然特点视野缺损的存在可肯定诊断，但多达30％至50％的视膜神经节细胞可能会先于特点性视野出现之前丢失，因此通过使用眼底镜视察和视乳头摄片，来纵向评价视神经结构破坏成为诊断的一个重要组成部分。
但是，青光眼视盘损伤的主观判识，即便是青光眼专家也会出现分歧，最近开发的激光扫描成像技术提供了有关视神经纤维量（视膜神经节细胞更客观和定量的信息）用于评价视察轴突的损失。这些技术包括共焦激光扫描眼底镜，偏振激光扫描仪和光学相干断层扫描，既提高了疾病的初期鉴别能力，也客观化了随着时间的推移视神经纤维的损失视察指标。
图4视神经和视膜神经纤维层采取谱域光学相干断层扫描成像技术评价A将箭头指向视膜神经纤维层（RNFL）缺损。B神经纤维层较厚的地区表现为黄色和红色。箭头指向的视膜神经纤维层缺损。偏差图比较RNFL厚度值与规范的数据库的差异，并突出了缺损。E箭头指向一个视野缺损。
通过询问患者的家族史，进而完善先关的眼科检查，低级保健医生在青光眼的诊断中可以发挥很重要作用，有青光眼家族病史，在过去的2年内一直未进行散瞳眼底检查，应及时转诊至眼科专科医师。
医治
减缓疾病的进展和保持生活质量是医治青光眼的主要目标。青光眼引发的生活质量下落，要比预期的出现的还早，因此要提倡初期诊断和初期医治。下降眼压是目前唯一行之有效的方法，几个多中心临床试验结已证明下降眼压避免疾病发展和减缓疾病的进展中的重要性。
高眼压医治研究中，随机高眼压症患者（眼压高，但没有特点性视乳头及视野青光眼伤害），以医治与不医治比较。在5年的随访结束时，用药组4.4％出现了典型的青光眼伤害，而未医治组是9.9%。初期青光眼研究也将患者随机分为医治与不医治组;但是，所有患者均有明确诊断青光眼，在平均随访6年后，病程进展比率医治组（45％）比对比组（62％）。
现今的美国眼科学会青光眼管理指南提出眼压控制应到达目标眼压，临床医生认为到达目标眼压病情进展的速度将会减慢，从而有效避免功能障碍产生，对特定的患者，目标眼压水平的制定，要参考视膜损伤，损伤的严重程度，进展危险因素，寿命，和潜伏医治不良反应，在一般情况下，最初的目标旨在使眼压下降20％至50％；
而后，根据疾病的进展程度，目标眼压需要在患者随访中不断重新评估，如果存在延续的疾病进展（视神经改变或视野缺损）虽然眼压水平到达初始目标值时，目标眼压仍要下降。
应在使用最少的药物和最小的不良反应的条件下，到达目标眼压。经常使用的几个不同的类型降眼压药物。药物的选择可能遭到本钱，不良反应和给药方案的影响。在一般情况下，前列腺素类似物是一线药物医治。这些药物下降眼内压通过下降葡萄膜巩膜通路流出阻力而下降眼压，这类药物夜间给药一次便可增加房水的流出，全身性的不良影响即使出现也很少。但是，他们可引发局部副作用，如结膜充血，睫毛变长变黑，眶隔脂肪缺失，虹膜变暗，眼周皮肤色素镇静等。
其他类外用药物下降眼压效果要差于前列腺素类药物，它们被用来作为二线药物或有前列腺素类使用忌讳证或不能耐受时选择使用（表2）。前列腺素药物和碳酸酐酶抑制剂既可以下降日间也可下降夜间眼压。其他药物，如β-肾上腺素能阻断剂，α-肾上腺素能受体激动剂只有日间降眼压作用，这些药物的某些药物，比如β-肾上腺素阻断剂，可有显著全身性的不良反应，并且禁用于慢性阻塞性肺疾病，哮喘或心动过缓患者。
为了减少外用药物的全身吸收，建议患者使用泪点栓塞或在滴用药物后眼睑闭合2分钟。全科医生和内科医生应了解所青光眼患者药物使用情况，包括局部β受体阻滞剂，例如，可能会产生严重，乃至危及生命的不良反应。成功医治可以通过提高患者对医治方案允从性来实现。
虽然关于青光眼神经保护性医治的研究不断深入，以避免视神经进一步伤害。但不幸的是，没有明确的证据表明这些药物可以预防青光眼患者疾病的恶化。由于视神经伤害的病理生理机制还未完全阐明，现有药物已知医治途径的不确定，和缺少对药物一个可行使用调理途径。视神经保护医治没法获得成功。
在不能耐受的药物不良反应出现前，药物医治没有到达预期的眼压下降时，激光或手术是青光眼患者很好的选择。在美国每一年每万人中估计有274人进行青光眼手术医治，对允从性差的或得了严重的全身疾病的青光眼病人，手术医治有时可以作为一线医治方案。
激光小梁成形术通过引诱小梁生物学变化从而增加房水外流而下降眼压。该手术具有良好的安全性和操作便利性。虽然大多数患者可以通过该手术实现眼压下降，但降压效果随着时间的推移，每一年约有10％的失败率。
小梁切除术是最经常使用下降眼压的外科切口手术，它通过切除小部分的小梁和或相邻的角巩膜组织，使房水通过新的引流途径至球结膜下并被吸收。抗瘢痕药物常常被用在到外科手术部位，以减轻纤维增生反应，提高手术的成功率，但也可能会增加并发症，如感染和低眼压损伤。多种小梁切除的改进术式一样可以下降眼内压，几种手术方式已被提出并正在研究替换小梁切除术。这些即所谓的微创手术，出现威逼视力并发症的风险比传统的小梁切除手术要低，虽然这些手术都不如小梁切除术的降压效果好；但是，他们在特定的情况下，在斟酌风险-收益比率后会比小梁切除术更有优势。最近的一项荟萃分析比较小梁切除术与非穿透性手术后认为，与后者相比虽然小梁切除术可以更有效地下降眼压，但它出现并发症风险较高。
原发性闭角型青光眼
区分于原发性开角型青光眼，原发性闭角型青光眼房角是关闭的，即在眼房水外流的部位，由于瞳孔阻滞，致使解剖学房角关闭（最少270℃的角度关闭）。与开角型青光眼一样，闭角型青光眼症状隐袭，患者常常直到产生了严重的视力丧失时才知道自己得病。约有不到三分之一患者可出现急性原发性房角关闭，其特点是明显的结膜充血，角膜水肿，瞳孔光散大固定，浅前房，和高眼压，通常超过30毫米汞柱。这类患者常常主诉眼痛，恶心，呕吐，间歇性视物模糊伴虹视。
原发性闭角型青光眼是由虹膜，晶状体，和晶状体后结构的紊乱引发的。瞳孔阻滞是房角关闭最常见的机制，并且阻碍房水由后房引流至前方。房水积聚后房使虹膜彭隆进而造成房角关闭（图1）。非瞳孔阻滞机制，例如虹膜高褶是亚洲闭角型青光眼患者房角关闭的重要缘由，闭角型青光眼也可以由动态的生理因素变化引发，如扩瞳和脉络膜渗漏引发周边虹膜体积改变，也可构成房角关闭。
危险因素
房角关闭的危险因素包括女性，高龄，和亚洲人种（如中国）。房角关闭的眼球常常有着一定生物学特点，闭角型青光眼眼部主要危险因素包括：一个有着拥堵的眼前段的小眼球，中央浅前房，更厚和位置更靠前的晶状体，眼轴短。最近通过前段光学相干断层成像，更多的解剖危险因素被发现，例如前房宽度，面积和体积偏小，大曲率的厚虹膜和更大晶体弧度。
遗传学
遗传病因学和流行病学调查结果显示：一级亲属中有房角关闭的患者，比一般人群有更高的房角关闭风险，解剖危险因素（如前房深度）和种族差异的遗传高风险也更大。近日，来自7个国家超过20000名受试者的全基因组关联研究发现，染色体8q.3个新基因位点与闭角型青光眼相干：rs位于PLEKHA7，rs位于COL11A1（HGNC：2186），和rs位于PCMTD1（HGNC之间：30483）和ST18（HGNC：18695）这表明，开角型和闭角型青光眼是不同的遗传疾病，相干的遗传基因不同。
临床表现及诊断
闭角型青光眼患者的临床特点可通过前房角镜视察取得。前房角镜是一个简单的，手持式镜面反射装置，放置在患者眼睛上后，再通过裂隙灯生物显微镜检查房角（图5）。随着房角镜动态变化，检查者能够肯定周边前粘连（虹膜和小梁之间的粘连）是不是存在。房角检查结果因检查时光照强度和机械压迫程度不同而有所不同，前房角镜检查主观性强，可重复性差。
图5.房角像和开角型和闭角型的光学相干断层成像
在前房角镜检查进程中，一个配有棱镜的透镜被放置在患者眼睛上，在检查进程中，检查者能够检查房角结构，进而评估房角关闭是不是存在。A将箭头指向接触镜上虹膜和房角之间。图片右边显示了光学相干断层扫描捕获的眼前段影象。箭头指导处可见小梁。B该房角是关闭的，小梁因虹膜阻滞不可见。在右侧的图象中，箭头指导虹膜彭隆;前房浅右边的虹膜彭隆更明显。
最近已开发出可用于客观地评估房角关闭状态成像方法。超声生物显微镜就是其一，它可以获得房角的实时图象，分辨率在25微米到50微米之间，生物显微镜能够观测到位置靠后的眼部结构，如睫状体，晶状体悬韧带和前脉络膜，因此可以用于鉴别闭角型青光眼的具体缘由。
生物显微成像成像进程中，检查者熟练操作和患者的积极配合是很重要的。眼前段光学相干断层扫描可以获得前房（图5）的高分辨率横截面图象。而且不用接触病眼，利用自动图象分析软件可以对眼前段参数快速丈量。比较研究发现在房角关闭的诊断运用中，断层扫描的运用比率要高于前房角镜。
管理
房角关闭患者的管理取决于疾病所处的分期，和房角关闭不同机制。房角关闭的一线医治为激光周边虹膜切开术，通过激光手术在虹膜上构成一个穿过全层孔洞，（图6）以消除瞳孔阻滞。这个手术一般在门诊便可进行，无明显的不良反应。虹膜切开术的罕见并发症包括眼内压瞬间增加，角膜失代偿，虹膜后粘连的构成，和激光而至视力障碍。
随着时间的推移接受虹膜切开术医治眼仍有可能出现眼压增高，因此，定期随访至关重要，研究表明，在疾病初期，虹膜切开术是最有效的医治手段，但一旦出现房角广泛粘连、和青光眼性视神经病变，其医治效果会减弱，如果在接受虹膜切开术，并长时间的药物医治后，（包括局部β-阻滞剂，α2-受体激动剂，碳酸酐酶抑制剂，前列腺素类）眼压依然居高不下，应当斟酌类似的开角型青光眼管理方案。
图6闭角型青光眼医治激光周边虹膜切开术C箭头指向虹膜的全层孔
急性原发性房角关闭
原发性急性房角关闭是一种眼部急症，需要立即处理以避免患者视功能的严重丧失。患者通常出现与视力下落，头痛，恶心和呕吐相干的痛性红眼。角膜由于高眼压而水肿，瞳孔散大固定，对光反射迟钝。医治的目的是通过局部和全身用药快速下降眼压，以减少高眼压致使的视神经伤害。接着便是虹膜切开术，以减轻瞳孔阻滞。
虹膜切开术能够挽救约42％到72％病例免于严重的视功能伤害，如果眼压得到及和有效的控制，许多患者乃至可以不出现视盘或视野伤害而康复，如果传统药物医治不良反应不能耐受或不能控制眼压，可以斟酌进行激光虹膜成形术（周边虹膜收缩）。如果由于角膜混浊，实施虹膜切开术失败或困难的，可以斟酌虹膜切除手术。对侧眼因有出现急性房角关闭的高风险，可以实施预防虹膜切开术。
可疑闭角型青光眼
对怀疑有房角关闭，但没有青光眼表现的病人（解剖上窄房角，眼压及视神经正常），要在不可逆的小梁伤害和青光眼性视神经病变出现之前改变眼前段结构。对高危人群，比如闭角型青光眼的家族史，和那些有症状或体征提示有间歇性房角关闭，那些需要反复扩瞳检查（如糖尿病患者），或不能取得医疗护理或不能定期随访的患者。目前的做法是给予预防性虹膜切开术。对有严重视力下落的白内障患者，相较于虹膜切开术，白内障摘除联合人工晶体植入也可以下降眼内压，拓宽了房角，从而提高视力。
外科医治
在原发性开角型青光眼，激光和药物医治后眼压下落不充分或视神经或视野伤害不断进展时应采取手术医治。如果经过激光和药物医治患者眼压依然太高，尤其是在开角型青光眼进展期，应斟酌实施小梁切除术，可以单独或联合晶状体摘除手术。在晶体源性青光眼，尤其是伴随严重的白内障视力下落的患者，可以斟酌实施晶状体摘除手术。最后，青光眼引流植入物可用于医治慢性闭角型青光眼，对小梁切除术不能有效控制眼压或是实施小梁切除术易失败的开角型青光眼，也可以采取。
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